近日，國內(nèi)第一個(gè)PD-1類似藥來了，第一個(gè)PD-1創(chuàng)新藥撤退了，“一進(jìn)一退”之間挑撥著整個(gè)行業(yè)的神經(jīng)：“這是否會(huì)成為引發(fā)PD-1‘多米諾效應(yīng)’的第一塊？”。全球來看，O藥、K藥的生物類似藥正在遍地開花，未來在“用PD-1洗澡”的時(shí)代，做PD-1生物類似藥會(huì)不會(huì)比PD-1創(chuàng)新藥更有競爭力？
3月5日，百奧泰宣布終止其PD-1產(chǎn)品的臨床開發(fā)，這是國內(nèi)第一家暫停PD-1開發(fā)的公司。而在一周前，綠葉制藥剛剛公布其納武利尤單抗（O藥）生物類似藥臨床試驗(yàn)申請獲CDE正式受理。
表面上看，這似乎只是一家公司的壞消息，和另一家公司的好消息�！白鲂滤幍耐伺c做生物類似藥的進(jìn)”挑動(dòng)著整個(gè)行業(yè)的神經(jīng)，同時(shí)也引發(fā)投資圈的無限遐想。不少投資人開始擔(dān)心這是否會(huì)成為引發(fā)“多米諾效應(yīng)”中的第一塊，畢竟當(dāng)時(shí)投PD-1時(shí)也是“戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢”，有點(diǎn)隨大流，或者滿足LP對熱門靶點(diǎn)的遐想。“PD-1能成為未來創(chuàng)新藥投資的滑鐵盧” 亞洲腫瘤聯(lián)盟主席李進(jìn)曾直言不諱。
百奧泰用數(shù)據(jù)描述了這種擔(dān)憂：從各家PD-1單抗的臨床數(shù)據(jù)來看，預(yù)計(jì)未來2-3年，全球上市PD-1產(chǎn)品將可能超過20個(gè)，市場競爭日趨激烈。中國是PD-1競爭最激烈的地區(qū)，全球有154個(gè)PD-1在研，其中85個(gè)由中國企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā)，占比達(dá)到55%。至于臨床試驗(yàn)的數(shù)量，截至2020年9月，全球范圍內(nèi)PD-（L）1相關(guān)試驗(yàn)已經(jīng)達(dá)到4400個(gè)。
當(dāng)然，選擇開發(fā)PD-1的藥企也并非沒有預(yù)設(shè)這種情形，所以在立項(xiàng)初期采取適應(yīng)證差異化占得一席之地。但PD-1的競爭幾乎是全面競爭，目前全球已上市PD-1產(chǎn)品基本覆蓋了肺癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、胃癌、鼻咽癌等十多個(gè)癌種，盡管國內(nèi)方面仍限于幾個(gè)熱門腫瘤，但各企業(yè)正積極尋求在適應(yīng)證和聯(lián)合療法上有所突破。
有數(shù)據(jù)顯示，卡瑞利珠單抗在國內(nèi)共登記了270余項(xiàng)臨床研究（含真實(shí)世界研究），其中聯(lián)合療法超過八成；信迪利單抗和特瑞普利單抗，在國內(nèi)也披露了100多項(xiàng)臨床研究，其中接近80%為聯(lián)合療法；替雷利珠單抗國內(nèi)登記的60多項(xiàng)臨床研究也有七成以上是聯(lián)合療法。
在2021年，預(yù)計(jì)國內(nèi)仍有2-4款PD-1產(chǎn)品獲批。其中一家開發(fā)PD-1產(chǎn)品的公司曾調(diào)侃，“未來PD-1肯定是普藥，跟青霉素一樣，毫無疑問你必須有，但將來一定是白菜價(jià)。”根據(jù)中信證券研報(bào)數(shù)據(jù)推算，截至2020年三季度處于臨床I期的PD-1臨床試驗(yàn)約100多項(xiàng)。
試推演最極端的結(jié)果，5年后這些PD-1產(chǎn)品最終全部獲批，再加上撐過了O藥專利到期的生物類似藥，到時(shí)候，PD-1將進(jìn)入到一個(gè)只能拼價(jià)格的時(shí)代，這些所謂PD-1“新藥”的境遇是否能比得上PD-1生物類似藥？值得全行業(yè)思考。那么對于后來者，是不是做PD-1新藥真的不如做PD-1生物類似藥呢？
01 PD-1生物類似藥來了！
第一家國產(chǎn)O藥生物類似藥浮出水面。
2021年2月25日，綠葉制藥公告稱，其子公司博安生物納武利尤單抗（O藥）生物類似藥（LY01015）臨床試驗(yàn)申請已獲藥審中心（CDE）正式受理。
眾所周知，國內(nèi)PD-1已成紅海市場，生物類似藥的到來無疑會(huì)加劇市場的競爭。不過，據(jù)了解BMS已在O藥上注冊了184項(xiàng)專利，并在2016年的一份文件中指出，美國的專利可能在2027年到期，歐盟的專利將在2026年到期。
有專利期的保護(hù)，如果不在某些領(lǐng)域突破O藥專利，其生物類似藥上市最早也是在五年之后。李進(jìn)曾在2020年形象地描繪了PD-1市場5年后的情景，“現(xiàn)在國內(nèi)批準(zhǔn)在開發(fā)、上臨床的PD-1單抗共62家，再過5年，我們估計(jì)大概會(huì)有80家企業(yè)有PD-（L）1，那時(shí)候不是給大家打針，而是用PD-（L）1給大家洗澡�！�
顯然，綠葉制藥在決定仿制O藥時(shí)已然對此情景了然于心，并做好了價(jià)格的心理建設(shè)。為何不仿制Keytruda（K藥）？這可能與專利到期時(shí)間有關(guān)。數(shù)據(jù)顯示，Keytruda在美國和歐盟主要專利到期的時(shí)間是2028年。經(jīng)歷集采后的藥企，一定非常了解兩年的時(shí)間差究竟意味著什么。
但綠葉的考慮也許不止于此。在該消息披露后，雪球上綠葉制藥的投資者們對此分析集中在三方面：有聯(lián)合治療的想法，也有想要實(shí)現(xiàn)規(guī)模經(jīng)濟(jì)，也或許想借生物類似藥過渡到更創(chuàng)新的階段。在綠葉制藥給E藥經(jīng)理人的回復(fù)中，該公司表示O藥適應(yīng)證廣泛，鑒于國內(nèi)龐大的患病人群，預(yù)計(jì)O藥生物類似藥將擁有良好的市場前景。
此外，除LY01015，博安生物另有多個(gè)在研生物類似藥正在密集推進(jìn)中，譬如貝伐珠單抗在去年4月申報(bào)上市，地舒單抗在2021年1月完成中國III期臨床受試者末次給藥，并在歐洲和美國同步進(jìn)行I期臨床，另外地諾單抗（去年11月在國內(nèi)上市）和阿柏西普也在中國進(jìn)入III期臨床。
“實(shí)際上做PD-1生物類似藥可能不止綠葉制藥”，這位業(yè)內(nèi)人士未透露具體企業(yè)。國內(nèi)包括齊魯制藥、海正藥業(yè)、三生國健、復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物、甘李藥業(yè)等多家企業(yè)均在生物類似藥方向活躍。
而國際上做O藥、K藥生物類似藥的企業(yè)早已遍地開花。早在2019年4月，一家專門從事生物類似藥開發(fā)的瑞典公司Xbrane就宣布要加快其O藥生物類似藥的開發(fā)，目前狀態(tài)處于臨床前階段。而在2020年9月1日，又有一家總部位于澳大利亞的生物仿制藥公司NeuClone宣布，其正在積極研發(fā)的兩款生物仿制藥（K藥和O藥）已經(jīng)處于臨床前開發(fā)的后期階段。
此外，產(chǎn)業(yè)鏈上游第三方巨頭公司的加入，從側(cè)面渲染著PD-1生物類似藥從四面八方裹挾而來的景象。據(jù)E藥經(jīng)理人了解到，sartorius（賽多利斯）已經(jīng)開始為藥企提供O藥生物類似藥的全面分析解決方案，包括結(jié)合分析、生物分析、物理化學(xué)和結(jié)構(gòu)表征等，目的在于加快藥品的開發(fā)過程。這是一家擁有151年歷史的德國公司，主要為生物制藥企業(yè)以及各類科研機(jī)構(gòu)提供創(chuàng)新的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備及產(chǎn)品，并提供全套的生物制藥設(shè)備和一次性解決方案。
面對全面競爭的市場，以及席卷而來的生物類似藥，誰會(huì)是下一個(gè)被“嚇退”百奧泰？后來者們，做PD-1新藥真的不如做PD-1生物類似藥嗎？
02 做PD-1新藥真的不如做PD-1生物類似藥嗎？
回答這一問題的核心在于計(jì)算企業(yè)最終獲得的收益。
一位PD-1投資人告訴E藥經(jīng)理人，曾經(jīng)他投PD-1的時(shí)候是計(jì)算成本的，他認(rèn)為如果一個(gè)企業(yè)能將全行業(yè)的生產(chǎn)成本降低50%，做什么藥都能成功，根本不用想如何推廣。而生物類似藥通常很難擁有議價(jià)的權(quán)利，尤其是PD-1，取勝的關(guān)鍵在于成本足夠低。
暫且不局限于PD-1這一品種，首先需要回答一個(gè)問題，做生物類似藥究竟是不是一門好生意？
近年來，隨著全球銷售額超過10億美元的多個(gè)“重磅炸彈”級原研生物藥專利保護(hù)到期，生物類似藥的研發(fā)呈現(xiàn)井噴的態(tài)勢。目前，我國研發(fā)品種和參與研發(fā)的企業(yè)數(shù)量為全球最多。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2020年底，全球在研的生物類似藥超過700個(gè)，而中國在研的接近300個(gè)。
行業(yè)的追捧似乎在說明這是一個(gè)“好生意”。中國藥科大學(xué)丁錦希教授團(tuán)隊(duì)曾表示，隨著國內(nèi)生物類似物研發(fā)上市的不斷加速，未來3-5年對于生物類似藥的臨床替代需求將更為凸顯。
需求是企業(yè)考慮的一面，“經(jīng)濟(jì)性”可能是另一面。
從政策上來看，生物類似藥的開發(fā)在滿足一些條件時(shí)可以減少一些流程，從而節(jié)省時(shí)間和資金投入。譬如NMPA規(guī)定，若前期藥學(xué)比對實(shí)驗(yàn)顯示候選類似藥和參照藥無差異或差異很小，則可僅開展藥效動(dòng)力學(xué)和免疫原性的臨床比對試驗(yàn)。FDA則規(guī)定，當(dāng)全面的藥學(xué)和體外比對實(shí)驗(yàn)證明候選藥與參照藥足夠相似時(shí)，可以免除重復(fù)給藥的毒性實(shí)驗(yàn)以及Ⅱ期臨床試驗(yàn)。在此基礎(chǔ)上，當(dāng)臨床藥理實(shí)驗(yàn)也證明候選藥與參照藥足夠相似時(shí)，可在不進(jìn)行Ⅲ期臨床比對試驗(yàn)的情況下確立臨床相似性。而從2004年就發(fā)布了《生物類似藥指南（草案）》的EMA則更為成熟和寬松。
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