全球范圍內(nèi)，生物藥，尤其是抗體類藥物，經(jīng)過多年的基礎(chǔ)研究和技術(shù)積累，已經(jīng)開始迸發(fā)其生命力，成為藥物領(lǐng)域中最有活力和前景的一個(gè)分支。即使不包括單抗biosimilar，在全球范圍已經(jīng)獲批上市的抗體類抗體藥至少有85個(gè)，銷售額有望在今年突破千億美元大關(guān)，整個(gè)領(lǐng)域一派欣欣向榮。
而在國內(nèi)，伴隨著政策的支持、資本的青睞和大批技術(shù)人才歸國創(chuàng)業(yè)，抗體類藥物的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化也在近幾年迅速崛起，技術(shù)水平不斷提高，產(chǎn)業(yè)規(guī)模不斷擴(kuò)大。
研發(fā)水平的提高，加之海歸人才的國際視野，讓整個(gè)行業(yè)將從研發(fā)到銷售各個(gè)環(huán)節(jié)的思維高度從國內(nèi)逐步提升至全球。而向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）申請新藥的臨床研究申請（IND），是這一趨勢的重要體現(xiàn)之一。
筆者就對到目前為止國內(nèi)已成功申報(bào)美國IND的抗體類新藥研發(fā)項(xiàng)目及其研發(fā)企業(yè)做一個(gè)匯總，并作簡要分析，希望能借此以管窺豹，透視中國生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢。
從企業(yè)來看，申報(bào)的企業(yè)既有恒瑞醫(yī)藥、康弘藥業(yè)這樣的轉(zhuǎn)型的傳統(tǒng)企業(yè)，也有康寧杰瑞、百濟(jì)神州這樣的初創(chuàng)公司，表明生物藥（尤其是抗體類藥物）的科學(xué)性和市場潛力已經(jīng)得到國內(nèi)醫(yī)藥界的普遍認(rèn)同。
從所申報(bào)藥物的靶點(diǎn)選擇來看，都是較為熱門的靶點(diǎn)，并沒有明顯的創(chuàng)新。但是，仔細(xì)分析可以發(fā)現(xiàn)，這些藥物與已上市或在研的大部分同靶點(diǎn)藥物相比，大部分還是做了一定程度的差異化。比如：
康寧杰瑞/思路迪的KN035的結(jié)構(gòu)為單域抗體，這在已知的上市和臨床在研同靶點(diǎn)抗體藥物中，尚屬唯一。經(jīng)過驗(yàn)證，KN035能夠常溫保存，并且臨床試驗(yàn)中的給藥方式采用的是皮下注射，優(yōu)勢比較明顯。
同是可治療治濕性年齡相關(guān)黃斑變性的Fc融合蛋白，康弘藥業(yè)的康柏西普（Conbercept）相比于再生元開發(fā)的Aflibercept，對融合蛋白受體部分的結(jié)構(gòu)做了調(diào)整。
復(fù)宏漢霖的HLX06為抗VEGFR2單克隆抗體。相對于同靶點(diǎn)的上市單抗，禮來的Ramucizumab HLX06的抗原結(jié)合表位不同，在規(guī)避專利的同時(shí)，有望通過改變抗體的作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)治療效果的差異化。
百濟(jì)神州的BGB-A317，則是在Fc段作了工程改造，消除了Fc段與其受體的結(jié)合能力，削弱Fc段引起的抗體依賴細(xì)胞吞噬作用（ADCP）效應(yīng)，從而有望進(jìn)一步降低抗體潛在的毒副作用；同時(shí)，抗體的耐高溫和耐酸能力也得以提高。
可以看出，這些差異化策略，有些體現(xiàn)在靶蛋白結(jié)合位點(diǎn)的選擇上，有些體現(xiàn)在藥物結(jié)構(gòu)的選擇和改造上，最終的目標(biāo)都是讓藥物獲得一定的臨床優(yōu)勢，確保其能夠在激烈的競爭中占據(jù)一席之地，也就是我們所理解的“me-better”。這對于方興未艾的國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)來說，是一個(gè)比較務(wù)實(shí)的策略。
從臨床申報(bào)的角度看，部分藥物第一次臨床申報(bào)時(shí)選擇澳大利亞，比如百濟(jì)神州的BGB-A317、健能隆的F-627，這是因?yàn)榘闹薜呐R床申報(bào)時(shí)間較短、費(fèi)用較低，并且臨床數(shù)據(jù)可以獲得美國和歐盟的認(rèn)可。這對于研發(fā)競爭激烈的藥物，或者研發(fā)經(jīng)費(fèi)相對緊張的初創(chuàng)企業(yè)，是個(gè)絕佳的選擇。其他多數(shù)藥物是逐步選擇向FDA和國內(nèi)CFDA同時(shí)申報(bào)，尤其是在中國已經(jīng)加入ICH的大背景下，相信這種中美雙報(bào)方式將成為國內(nèi)企業(yè)未來的主要申報(bào)方式。
【亮點(diǎn)品種】
值得期待的創(chuàng)新項(xiàng)目詳析
恒瑞SHR-A1403（抗c-met抗體藥物偶聯(lián)物）
看點(diǎn)： ADC產(chǎn)品，與全球其他c-met在研ADC項(xiàng)目比有技術(shù)優(yōu)勢
在11款國內(nèi)藥企申報(bào)美國IND成功的抗體類藥物中，恒瑞的SHR-A1403是唯一一款抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。其靶點(diǎn)為酪氨酸激酶受體c-met，是一個(gè)在多種類型癌細(xì)胞表面高表達(dá)的生長因子受體，參與癌癥的發(fā)生和惡化。
從目前c-met靶點(diǎn)的藥物研發(fā)情況來看，失敗率較高。小分子方面，在研項(xiàng)目較多，已上市的藥物如Crizotinib等，均為多種酪氨酸激酶抑制劑，并非靶向性藥物；抗體方面，還沒有藥物獲批，普遍處于臨床早期，進(jìn)展最快的羅氏的Onartuzumab也在Ⅲ期折戟。分析可能的原因主要是：1）c-met這個(gè)靶點(diǎn)的激活機(jī)制較為復(fù)雜，簡單地阻斷它與配體的結(jié)合不一定能抑制它的活化；2）其下游的信號通路與其他靶點(diǎn)（如EGFR）下游的信號通路有交叉或代償作用，這使得藥物對它的抑制效果會被削弱。
因此整體看來，c-met靶點(diǎn)藥物的單藥治療不是一個(gè)有效的手段。目前常用的改進(jìn)方法包括與其他抗癌藥物聯(lián)合使用、研發(fā)雙特異性抗體，以及開發(fā)ADC藥物。
ADC藥物的特點(diǎn)在于，這種治療策略并不要求抗體發(fā)揮功能，而只是需要它能夠特異性地結(jié)合抗原并引起細(xì)胞內(nèi)吞，將小分子藥物精確地帶到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部并釋放。因此，理論上來說，只要癌細(xì)胞高表達(dá)c-met，ADC藥物就可以對其進(jìn)行精確殺傷。這是一個(gè)非常巧妙的設(shè)計(jì)。目前，針對c-met這個(gè)靶點(diǎn)的在研ADC藥物筆者已知的有3個(gè)，即艾伯維的ABBV-399、Sorrento的STI-0602和恒瑞的SHR-A1403。其中進(jìn)度最快的是ABBV-399，目前處于Ⅰ期臨床。
SHR-A1403抗體部分是利用抗原免疫小鼠制備雜交瘤，篩選陽性克隆，再通過人源化改造得來；毒素部分用的是恒瑞自主研發(fā)的新毒素。3個(gè)在研藥物中，只有SHR-A1403采用的是定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，這有助于控制藥物的DAR（Drug Antibody Ratio）值和純度。前期的功能實(shí)驗(yàn)證明，SHR-A1403能夠有效殺傷特異性表達(dá)c-met蛋白的癌細(xì)胞系且效果明顯強(qiáng)于單獨(dú)的抗體，而對c-met不表達(dá)或低表達(dá)的細(xì)胞系則沒有明顯的殺傷作用；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明了SHR-A1403能夠有效抑制多種移植瘤的生長，且效果明顯強(qiáng)于單獨(dú)的抗體。
基于以上明顯的功能和后續(xù)的一系列安全評價(jià)數(shù)據(jù)，以及CMC等其他必要的材料，恒瑞于去年12月向FDA提出SHR-A1403的臨床試驗(yàn)申請。
今年1月份，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，其位于美國的控股孫公司Hengrui Therapeutics Inc.收到FDA的書面通知，可以開展SHR-A1403的藥物臨床試驗(yàn)。它是國內(nèi)研發(fā)的第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的ADC藥物。
目前，從ClinicalTrials.gov上還無法查到SHR-A1403的臨床試驗(yàn)信息，猜測該項(xiàng)目尚處在準(zhǔn)備階段。從在研藥物的適應(yīng)癥來看，涵蓋了多種癌癥，并且包括了胃癌、肝癌等國人高發(fā)的癌癥。因此，該藥物若能夠在臨床上證明其安全性和有效性，其市場前景是比較廣闊的。
健能隆F-627（貝格司亭，G-CSF-Fc融合蛋白）
看點(diǎn)：第三代產(chǎn)品，但長效G-CSF類競爭激烈，Ⅲ期臨床結(jié)果是關(guān)鍵
G-CSF（granulocyte colony-stimulating factor，粒細(xì)胞集落刺激因子），被認(rèn)為是促進(jìn)中性粒細(xì)胞發(fā)育和從骨髓向外周釋放的關(guān)鍵因子，能夠通過激活其受體調(diào)控中性粒細(xì)胞的早期發(fā)育、存活、遷移和活化。因此，G-CSF理論上可用于治療各種原因?qū)е碌闹行粤＜?xì)胞缺失。
而F-627就是一款重組人G-CSF-Fc融合蛋白，有望用于化療引起的嗜中性粒細(xì)胞減少癥的治療。它利用了健能隆的雙分子技術(shù)平臺，將人源的G-CSF分子與抗體的Fc段（IgG2亞型）相連。由于Fc段可以通過鏈間二硫鍵形成二聚體，因此一個(gè)藥物分子里包含兩個(gè)G-CSF分子。
實(shí)際上，重組G-CSF蛋白并不是一類新穎藥靶的藥物。早在1991年，F(xiàn)DA就批準(zhǔn)了安進(jìn)的Filgrastim，即第一代重組人G-CSF，用于中性粒細(xì)胞減少癥的治療。由于分子的體內(nèi)半衰期較短，因此需要每次化療后多次注射。之后，安進(jìn)對Filgrastim進(jìn)行聚乙二醇化（PEG）修飾，得到第二代重組人G-CSF（pegfilgrastim，Neulasta）（于2002年上市，2016年全球銷售額46億美元），其半衰期得以延長，每次化療后僅需一次注射，但與G-CSFR的親和力由于N端的PEG修飾而降低。目前在研的長效重組人G-CSF（包括Sandoz和Coherus的產(chǎn)品）都是第二代的仿制型。而健能隆的F-627則屬于第三代。融合的Fc的作用除了延長分子的半衰期之外，還由于攜帶兩個(gè)G-CSF而能夠促進(jìn)G-CSFR的二聚化，從而增強(qiáng)對下游信號的激活作用。
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